Howalong-forgottenviruscouldhelpussolvetheantibioticscrisis

大家花一點(diǎn)時(shí)間，想一想病毒是什么。你腦海里浮現(xiàn)的是什么呢？是疾??？還是恐懼？多半是非常不愉快的感覺(jué)吧。然而，病毒的影響并非都是負(fù)面的。的確，有些病毒能引發(fā)致命疾病。但另一些病毒則截然相反–它們能治愈疾病，這類(lèi)病毒被稱(chēng)為“噬菌體”。

我第一次聽(tīng)說(shuō)噬菌體病毒要追溯到2013年。我身為外科醫(yī)生的岳父向我介紹了他當(dāng)時(shí)的一名女性患者的治療情況。該女性患者膝蓋受傷，需要進(jìn)行多次手術(shù)，在進(jìn)行這些手術(shù)的過(guò)程中，她的腿部出現(xiàn)了慢性細(xì)菌感染的癥狀。不幸的是，所有當(dāng)時(shí)的抗生素對(duì)引發(fā)她感染的細(xì)菌都不起作用。一般來(lái)說(shuō)，在這種情況下，唯一的選擇就是截肢，以阻止感染進(jìn)一步擴(kuò)大。我的岳父急需一種不同的治療方案，他請(qǐng)求實(shí)施尚處于實(shí)驗(yàn)階段的唯一可能有效的噬菌體方案，你猜怎么著？那個(gè)治療方案生效了。使用噬菌體之后不到三周，慢性感染就得到了治愈，而在此之前，所有抗生素?zé)o一有效。我被這個(gè)奇特的概念深深迷住了:病毒竟然能夠治愈細(xì)菌感染。

直至今日，我依然為噬菌體的醫(yī)療潛能所著迷。于是，我去年辭掉工作，在這個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)立了一家公司。那么，究竟什么是噬菌體呢？你們看到的這個(gè)影像是用電子顯微鏡拍的。也就是說(shuō)，實(shí)際上我們?cè)谄聊簧峡吹降臇|西極其微小。中間粒狀的東西有頭、長(zhǎng)長(zhǎng)的身體、還有很多腳，這就是一個(gè)典型噬菌體的形貌，看上去還有點(diǎn)可愛(ài)呢。

現(xiàn)在，看看你的手。據(jù)我們團(tuán)隊(duì)的估計(jì)，人的每只手上有100多億個(gè)噬菌體。它們?cè)谀闶稚细墒裁茨?？事?shí)上，病毒擅長(zhǎng)感染細(xì)胞；而噬菌體則擅長(zhǎng)感染細(xì)菌。和我們的身體一樣，你的手就是細(xì)菌活動(dòng)的溫床，是噬菌體的理想狩獵場(chǎng)。因?yàn)榻K究噬菌體會(huì)獵殺細(xì)菌。還有重要的一點(diǎn)需要了解，即噬菌體都是挑剔的獵手。通常，一個(gè)噬菌體只會(huì)感染一種細(xì)菌。

所以，在這張渲染圖中的噬菌體，只會(huì)獵殺一種叫做金黃色葡萄球菌的細(xì)菌，在耐藥狀態(tài)下它被稱(chēng)為MRSA。它會(huì)導(dǎo)致皮膚和傷口感染。噬菌體獵殺所用的工具是它的腳。這些腳其實(shí)是超級(jí)靈敏的感受器官，用于準(zhǔn)確探測(cè)細(xì)菌細(xì)胞的表面。

噬菌體一旦探測(cè)到細(xì)菌表面，就會(huì)鎖定住細(xì)菌的細(xì)胞壁，接著將自己的DNA注射進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。位于噬菌體頭部的DNA，通過(guò)它那長(zhǎng)長(zhǎng)的身軀進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。這時(shí)，噬菌體會(huì)對(duì)細(xì)菌重新編碼，以生產(chǎn)出大量新的噬菌體。事實(shí)上，細(xì)菌已變成了噬菌體工廠(chǎng)。一旦細(xì)菌體內(nèi)積累了約50-100個(gè)噬菌體后，這些噬菌體就會(huì)釋放一種破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)。當(dāng)細(xì)菌破裂時(shí)，噬菌體就跑出來(lái)，繼續(xù)搜尋新的細(xì)菌進(jìn)行感染。很抱歉，這可能聽(tīng)起來(lái)又像一種可怕的病毒了。但這正是噬菌體所擁有的能力–在細(xì)菌內(nèi)部繁殖，然后殺死細(xì)菌，從醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，這讓噬菌體顯得很有趣。

另外一個(gè)讓我十分感興趣的方面，是這件事的發(fā)展規(guī)模。就在五年前，我對(duì)噬菌體還一竅不通。然而，今天我會(huì)告訴你們，它們是自然法則的一部分。噬菌體和細(xì)菌又回到了進(jìn)化早期。它們總是成雙存在，并且彼此相互制約。這跟陰和陽(yáng)，或是獵人與獵物的關(guān)系別無(wú)二致，只不過(guò)它們的關(guān)系存在于微觀世界。有些科學(xué)家甚至估計(jì)，噬菌體可能是地球上數(shù)量最多的生命體。所以，在我們繼續(xù)討論它們的醫(yī)療潛能之前，我想每人都該了解噬菌體和它們?cè)诘厍蛏习缪莸慕巧核鼈兯褜?、感染，進(jìn)而殺死細(xì)菌。

那么，大自然中怎么會(huì)有如此運(yùn)作完美的生物，無(wú)處不在，時(shí)時(shí)刻刻伴隨著我們；然而在世界上大多數(shù)地方，在我們的醫(yī)藥市場(chǎng)上，卻沒(méi)有一種能利用這種機(jī)制去對(duì)抗細(xì)菌感染的藥物呢？答案其實(shí)很簡(jiǎn)單：還沒(méi)人發(fā)明這種藥，至少還沒(méi)有這樣一種藥品能夠符合為世界多數(shù)東西制定標(biāo)準(zhǔn)的西方監(jiān)管準(zhǔn)則。想知道其中的原因，就要往前追溯一下。

照片中的這位是菲利克斯·德雷爾。他是發(fā)現(xiàn)噬菌體的兩位科學(xué)家之一。只不過(guò)當(dāng)1917年他發(fā)現(xiàn)噬菌體時(shí)，他對(duì)于自己的發(fā)現(xiàn)還一無(wú)所知。當(dāng)時(shí)，他對(duì)一種叫做菌痢的疾病很感興趣，這是一種由細(xì)菌感染引發(fā)的嚴(yán)重腹瀉疾病，那個(gè)年代，這種疾病的致死率很高，畢竟那會(huì)兒治療細(xì)菌感染的藥物還沒(méi)有問(wèn)世。當(dāng)時(shí)他正在觀察從疾病幸存者身上提取的樣本。他發(fā)現(xiàn)了一些奇怪的事情。樣本中的某種東西正在殺死那些致病的細(xì)菌。為了查明原因，他做了一個(gè)非常巧妙的實(shí)驗(yàn)。他取出樣本，進(jìn)行過(guò)濾，直到確定樣本中只保留了極微小的生物，接著，他從中取出一小滴，滴入剛培養(yǎng)好的細(xì)菌中。他觀察到，在接下來(lái)的幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)，細(xì)菌統(tǒng)統(tǒng)被殺死了。于是他重復(fù)進(jìn)行這個(gè)實(shí)驗(yàn)，再次過(guò)濾、從中取一小滴，滴入下一批最新培養(yǎng)出的細(xì)菌中。

他接連將這組實(shí)驗(yàn)做了50次，每次都觀察到了相同的效果。于是，他得出了兩個(gè)結(jié)論。首先，最明顯的一個(gè)結(jié)論就是：沒(méi)錯(cuò)，有樣?xùn)|西正在殺死細(xì)菌，它就存在于那些液體中。另外一個(gè)結(jié)論是：它本質(zhì)上一定是生物，因?yàn)橐恍〉尉棺阋援a(chǎn)生如此大的影響。他把剛發(fā)現(xiàn)的這種試劑叫做“看不見(jiàn)的微生物”，并將其命名為“噬菌體”，其字面意思就是“細(xì)菌吞噬者”。順便提一句，這是現(xiàn)代微生物學(xué)上最基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)之一。許多現(xiàn)代科技又回到我們對(duì)噬菌體運(yùn)作機(jī)制的理解–不僅是基因編輯技術(shù)，在其他領(lǐng)域也是如此。而就在今天，兩名研究噬菌體并開(kāi)發(fā)基于噬菌體藥物的科學(xué)家，獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

追溯到二十世紀(jì)二十年代和三十年代，人們也立刻看到了噬菌體的醫(yī)學(xué)潛能。即使看不見(jiàn)噬菌體，我們畢竟擁有了能殺死細(xì)菌的可靠物質(zhì)。像雅培、百時(shí)美施貴寶或禮來(lái)這些今天依然存在的公司，開(kāi)始銷(xiāo)售噬菌體制劑。但問(wèn)題在于，如果用一種不可見(jiàn)的微生物做基礎(chǔ)，是很難生產(chǎn)出可靠藥物的。試想一下，你今天就去FDA，向他們介紹你要給病人用的這種不可見(jiàn)的病毒，他們會(huì)作何反應(yīng)。所以當(dāng)上世紀(jì)四十年代化學(xué)抗生素問(wèn)世的時(shí)候，它們徹底改變了游戲規(guī)則。

亞歷山大·弗萊明(上圖)

這主要得歸功于圖上的這個(gè)人。他是亞歷山大·弗萊明。因?yàn)樗麑?duì)世界上第一種抗生素–青霉素的開(kāi)發(fā)做出了巨大貢獻(xiàn)，而獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？股嘏c噬菌體的作用原理截然不同。最大的不同就是，抗生素會(huì)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，不管是哪種細(xì)菌。我們稱(chēng)之為廣譜抗菌的抗生素，它們甚至?xí)种迫梭w內(nèi)所有細(xì)菌。與之相比，噬菌體的作用面則很有限，只對(duì)一類(lèi)細(xì)菌有效，因此，抗生素的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)。那時(shí)，抗生素的出現(xiàn)讓人們覺(jué)得夢(mèng)想成真。

你有一名疑似患上了細(xì)菌感染的患者，你給他開(kāi)了抗生素，而你不需要真正對(duì)引發(fā)疾病的細(xì)菌有更多了解，很多患者的病就治好了。因此，隨著我們開(kāi)發(fā)出越來(lái)越多的抗生素，新抗生素立刻就會(huì)成為治療細(xì)菌感染的首選。順便一提，抗生素為我們壽命的延長(zhǎng)做出了巨大貢獻(xiàn)。

今天，我們能夠進(jìn)行復(fù)雜的醫(yī)療干預(yù)和外科手術(shù)，是因?yàn)槲覀冇锌股?，所以我們不再冒著患者可能因?yàn)槭中g(shù)中細(xì)菌感染而在術(shù)后第二天死去的危險(xiǎn)。因此，我們開(kāi)始忘記噬菌體的存在，尤其是在西藥中。更確切的說(shuō)，甚至在我成長(zhǎng)過(guò)程中，大家的觀念都是：我們已解決了細(xì)菌感染問(wèn)題；因?yàn)槲覀冇辛丝股?。?dāng)然，今天我們都知道，這種觀念是大錯(cuò)特錯(cuò)的。現(xiàn)在，多數(shù)人都聽(tīng)說(shuō)過(guò)超級(jí)細(xì)菌吧。那是一種即便不是對(duì)所有抗生素，也是對(duì)很多我們開(kāi)發(fā)的、治療細(xì)菌感染的抗生素有抗藥性的細(xì)菌。這一切是如何發(fā)生的呢？事實(shí)上，我們并非像我們想的那樣聰明。

從我們開(kāi)始在所有地方都使用抗生素–在醫(yī)院用于治療和預(yù)防；在家里對(duì)付小感冒；在農(nóng)場(chǎng)用，為使動(dòng)物保持健康–細(xì)菌進(jìn)化了。在抗生素的圍攻之下，活下來(lái)的細(xì)菌都是適應(yīng)力最強(qiáng)的。今天，我們稱(chēng)之為“多藥耐藥性細(xì)菌”。我要向大家展示一組可怕的數(shù)據(jù)。在最近一項(xiàng)由英國(guó)政府委托的研究中，預(yù)計(jì)直至2050年，每年大約會(huì)有一千萬(wàn)人死于多藥耐藥性細(xì)菌感染。和目前每年死于癌癥的八百萬(wàn)人相比，這個(gè)數(shù)字顯然非?？膳?。

但好消息是，噬菌體的應(yīng)用離我們不遠(yuǎn)了。而且，我得告訴你們，它們可不在乎多藥耐藥性。它們只是喜歡獵殺我們周?chē)募?xì)菌。而且，它們?nèi)匀槐３种x擇性，在今天看來(lái)依然是一件好事。今天，我們能可靠地識(shí)別在多種情況下造成感染的細(xì)菌病原體。而噬菌體的選擇性會(huì)幫助我們避免通常由廣譜抗生素所造成的副作用。也許這才是最好的消息：噬菌體不再是不可見(jiàn)微生物。我們可以看到它們。之前我們已經(jīng)看過(guò)了。我們能對(duì)它們的DNA進(jìn)行測(cè)序。

我們了解它們的復(fù)制機(jī)制。我們也明白它們的局限性。我們正處在一個(gè)能夠開(kāi)發(fā)強(qiáng)力而可靠的基于噬菌體的藥物新時(shí)代。世界各地都已經(jīng)開(kāi)始行動(dòng)了。包括我們公司在內(nèi)，超過(guò)10家生物科技公司正開(kāi)發(fā)人類(lèi)噬菌體應(yīng)用以治療細(xì)菌性感染。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)正在歐洲和美國(guó)進(jìn)行。所以，我確信我們正站在噬菌體療法復(fù)興的邊緣。依我看，描畫(huà)噬菌體的正確方式應(yīng)該像這樣。在我看來(lái)，在與多藥耐藥性細(xì)菌感染的戰(zhàn)斗中，噬菌體就是我們一直期待的超級(jí)英雄。所以，下次你想到病毒的時(shí)候，請(qǐng)記住這個(gè)形象！畢竟，噬菌體也許會(huì)在某一天挽救你的生命。謝謝大家。